백혈병 치료·발병 예측 중요 단서 제공

만성골수성백혈병 치료 성공률을 끌어올릴 수 있는 핵심 유전자가 발견됐다.

생명과학과 김홍태 교수 연구팀이 을지대학교 김동욱 교수팀, 한림대학교 김재진 교수팀과 함께 만성골수성백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML)에서 발현이 증가하는 REXO5 단백질 역할을 분석했다. REXO5가 유전체 불안정성을 증가시켜 백혈병 발병과 연관이 있다는 사실을 규명한 것이다.

만성골수성백혈병은 혈액세포를 만드는 조혈줄기세포가 BCR::ABL1 유전자 변이로 인해 비정상적인 혈액세포가 급증하면서 생긴다. 글리벡과 같은 표적항암제가 개발되면서 환자들의 생존율이 높아지고 완치도 가능해졌지만, 일부 환자는 약물에 내성이 생기거나 병이 급성기로 진행되면 1년 내에 사망할 수도 있다.

연구팀은 60명의 급성기 만성골수성백혈병 환자의 검체에서 발현이 증가하는 새로운 유전자인 REXO5를 발견했다. REXO5는 기존에 RNA 처리과정에 관여한다고 알려져 있으나 백혈병의 진행과 DNA 손상반응의 연관성을 밝힌 것은 이번이 처음이다.

REXO5 단백질은 손상된 DNA에 RNA가 붙어서 생기는 고리 모양의 R-loop 구조가 유전체 불안정성을 높이는 원인으로 밝혀졌다. REXO5 단백질이 부족해지면 DNA가 복제되는 S기 단계가 줄어들고, 세포 성장이 크게 억제되는 현상도 나타난다.

REXO5는 RNA 결합 부위를 이용해 R-loop의 RNA 가닥에 붙고, 이를 분해함으로써 손상된 DNA를 복구하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

김홍태 교수는 “혈액암에서 새롭게 규명된 REXO5의 핵심적인 분자 기전이 밝혀졌다”며 “DNA 손상 반응을 중심으로 한 백혈병 제어 전략의 기초를 제공하는 중요한 성과”라고 설명했다.

김동욱 교수는 “REXO5 단백질을 조절하는 새로운 치료제 개발을 통해 만성골수성백혈병의 급성기 진행을 늦추거나 억제할 수 있는 가능성을 제시했다”고 전했다.

연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단의 지원을 받아 이뤄졌으며, 연구 결과는 세계적 권위의 국제학술지인 Leukemia에 7월 30일 온라인 게재됐다.

(논문명: REXO5 Promotes Genomic Integrity Through Regulating R-loop Using Its Exonuclease Activity)

앞으로 좋은 연구 활동 기대하겠습니다

Leukemia (2023 IF: 12.8)  journal에 publish되었습니다.

이예진 학생, 김수미 박사님 축하드립니다.

논문 링크: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39080354/

UNIST(총장 이용훈) 생명과학과 김홍태, 이자일 교수팀은 가톨릭대학교 김유진, 김명신 교수팀과 공동으로 혈액암의 일종인 골수형성이상증후군(Myelodysplastic syndrome, MDS)에서 돌연변이화 된 DDX41 단백질의 역할을 밝혔다. 이를 통해 유전자의 총량인 유전체의 불안정성 증가와 백혈병 발병의 연관성을 규명했다.

골수형성이상증후군은 조혈모줄기세포에서 정상 혈액세포 생성이 억제돼 말초 혈액부터 정상 혈액세포의 수가 감소하는 질환이다. 만성화되면 급성골수성백혈병(Acute myeloid leukemia, AML)으로 진행될 수 있다.

급성골수성백혈병 환자는 여성보다 남성 환자 수가 1.7배 높고, 평균 연령이 65세 이상이다. 하지만 고령화가 진행되는 지금까지도 발병 원인이 정확히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 우리나라 336명의 골수형성이상증후군 환자의 검체에서 DDX41 유전체의 변이를 분석했다. DDX41 돌연변이인 Y259C가 골수형성이상증후군의 예후 악화와 관련이 있음을 확인했다.

특히, Y259C가 선천적으로 발생하는 돌연변이이며, 동아시아 중 한국과 일본에서 발생하는 특이적 변이임을 확인했다. 전 세계적으로 많이 나타나는 후천적 변이인 R525H와는 다르게 Y259C의 작용 원리에 대해선 알려진 바가 없었다.

DDX41은 본래 손상된 유전자를 복구시키는 단백질과 상호작용 한다. DDX41 단백질에 돌연변이가 생기면 손상된 DNA에 RNA가 붙는 고리 모양의 R-loop 구조에 의해 유전체의 불안정성이 증가된다.

R-loop의 RNA 가닥에는 m6A(n6-메틸아데노신)라는 변형 생긴다. m6A는 불안정한 R-loop의 안정성을 증가시키면서 유전체의 불안정성을 제어한다. 손상된 DNA가 복구되면 m6A가 형성된 R-loop가 해체되며 정상적인 역할을 수행한다.

연구팀은 DDX41 돌연변이를 가진 환자 검체에서 ‘m6A가 형성된 R-loop’의 발생 정도를 조사했다. 정상인 대조군에 비해 m6A가 형성된 R-loop의 양이 약 1만 배 이상 높았다. 즉, 손상된 DNA가 제대로 복구되지 않아 DNA 손상이 축적된 것이다.

더 나아가 연구팀은 DDX41 돌연변이가 m6A가 형성된 R-loop의 조절에 어떠한 영향을 미치고 어떻게 백혈병을 유발하는지 확인했다.

R-loop는 ‘메틸3’과 ‘메틸14’라는 m6A 복합체에 의해 m6A가 형성된다. ‘YTHDC1’ 단백질은 형성된 m6A를 인지하고 DNA 손상복구 단백질을 모집한다. 정상적인 DDX41은 m6A 복합체인 메틸3 또는 메틸14와 YTHDC1 단백질을 연결해주는 징검다리 역할을 한다.

하지만 DDX41 돌연변이는 징검다리 역할을 수행하지 못하게끔 막는다. 결국 DNA 손상을 복구하는 단백질의 모집이 억제돼 유전자 불안정성이 증가하고 백혈병이 발병할 수 있게 되는 것이다.

김홍태 생명과학과 교수는 “이번 연구를 통해 혈액암에서 자주 발견되는 유전적 변이인 DDX41의 분자적 역할이 세밀하게 밝혀졌다”며 “백혈병 제어 전략의 기초를 제공한 것”이라고 말했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단, 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 이뤄졌으며, 연구 결과는 세계적 권위의 국제학술지인 Leukemia에 3월 21일 온라인 게재됐다. (논문명: Impaired binding affinity of YTHDC1 with METTL3/METTL14 results in R-loop accumulation in myelodysplastic neoplasms with DDX41 mutation)

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Leukemia (2022 IF: 11.4)  journal에 publish되었습니다.

황원찬 박사님, 박기범 박사님 축하드립니다.

논문 링크: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38514771/

이번 세미나는 연구단 소속 대학, 병원, 기업, 연구기관 등이 모여 혈액암 분야 관련 최신 기술과 동향을 공유하고 차세대 혈액암 연구 분야를 추가 발굴하기 위해 마련됐다.

이재용 UNIST 부총장은 환영사에서 “올해 학술세미나가 작년보다 더 많은 관심 속에서 다양한 주제가 공유되는 자리가 됐다”며 “세미나를 통한 기술 교류가 혈액암 치료를 위한 핵심 기술 개발로 이어지길 희망한다.”라고 밝혔다.

세미나에서는 빅데이터, 인공지능 등 디지털 의료 기술이 중점적으로 논의됐다. 을지대병원 김동욱 교수, 에스케이텔레콤 이정용 팀장, 테라젠바이오 박찬희 박사가 각각 ‘혈액암 빅데이터 플랫폼과 인공지능 개발’, ‘빅데이터와 데이터베이스’, ‘클라우드 환경 기반 오믹스 데이터 분석 플랫폼’ 등의 주제로 발표했다.

옵토레인 이도영 대표, 이뮤노포지 안성민 대표, GC 녹십자재단 한성희 센터장은 게놈 등 데이터를 기반으로 하는 정밀 진단과 표적항암제 치료 기술을 공개한다. 각각 ‘초정밀진단법 디지털 피씨알 (PCR)’, ‘혈액암 표적항암제 전임상 신약 개발’, ‘혈액암 검사와 정밀진단’이라는 주제로 발표를 진행했다.

UNIST 생명과학과 이창욱 교수는 ‘바이오 기초 연구’ 라는 주제로 바이오메디컬산업에서 기초 연구의 역할 등을 소개했다.

이번 행사는 UNIST와 의정부을지대병원, 동아대학교병원, 대웅제약, 일양약품, 한국노바티스, 녹십자의료재단, 에스케이텔레콤, 한국비엠에스제약, 옵토레인, 이뮤노포지, 테라젠바이오, 파로스아이바이오, 한국오츠카, 서울씨알오 (CRO), 코리아메디케어 등 15개 기관이 참여했다.

행사를 참관한 안효대 울산시 경제부시장은 “울산시는 전국 최초로 ‘만명 게놈 프로젝트’를 수행하며 정밀의료 산업의 기틀을 마련해 왔다.”며 “이 게놈 데이터와 분석 노하우가 연구단에서 추진 중인 백혈병 치료 개발에 유용하게 활용되기를 바란다.”고 전했다.

한편, 백혈병 초정밀 바이오연구단은 UNIST 백혈병연구소 김홍태 교수와 만성골수성백혈병 분야의 세계 권위자인 의정부을지대병원 김동욱 교수가 이끌고 있다. 이들은 만성골수성백혈병의 급성기 진행 원인 유전자 발굴, 표적항암제 저항성 연관 유전자 기능 규명 등의 정밀의료 분야에서 굵직한 성과를 배출했다. 또 기술의 사업화도 적극적으로 지원해 왔다.

의정부을지대병원 김동욱 교수는 “국내 최초 산학연병의 협업연구체계를 갖추며 출범한 ‘백혈병초정밀바이오연구단’이 혈액암 분야에서 많은 글로벌바이오기업의 탄생을 이끄는 역할을 할 수 있도록 최선을 다하겠다”라고 말했다.

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UNIST(총장 이용훈) 생명과학과 이자일·김홍태·최장현 교수팀은 NSMF 단백질이 DNA 복제 스트레스 상황에 있을 때 발생하는 문제점들을 해결하는 작용 과정을 밝혔다.

NSMF 단백질은 주로 뇌에서 활동하는 단백질로 성장 및 생식호르몬 분비, 후각과 관련된 신경세포의 발달과 움직임에 관여한다. 이 단백질이 정상적으로 작동하지 못하면 생식기능저하증 및 후각기능 상실을 동반한 칼만 증후군(Kallmann syndrome)과 같은 희귀성 질환에 걸릴 수 있다.

연구팀은 DNA 복제 스트레스를 해소하기 위해 NSMF 단백질에 주목했다. DNA 복제 스트레스에 의해 복제가 멈춘 단백질은 DNA 구조가 이중나선에서 단일나선으로 풀리게 된다. 이렇게 형성된 단일나선 DNA에 ‘복제단백질 A’라는 단백질이 특이적으로 결합한다. 이렇게 결합된 복제단백질 A는 인과 산소로 이뤄진 인산기가 화학적으로 붙는 인산화 과정을 거치게 된다. 인산화된 복제단백질 A는 복제 스트레스를 해소하는 단백질들을 복제가 멈춰진 곳으로 불러들여 정상적인 활동을 하도록 만든다.

그림1. DNA 복제 스트레스에서 NSMF에 의한 ATR의 RPA 인산화 증가에 대한 모식도

한편, 복제단백질 A는 단일나선 DNA에 약한 형태와 강한 형태로 결합이 가능하다. NSMF 단백질은 약하게 결합된 복제단백질 A 일부를 떨어뜨리고 남은 단백질을 강한 형태로 바꾼다. 특히 인산화 단백질인 ATR은 강하게 결합된 단백질만을 인산화시키기 때문에, NSMF에 의해 강한 형태로 변한 복제단백질 A로 인해 인산화가 빠르게 증폭된다. 연구팀은 이런 작용 원리를 통해 DNA 복제 스트레스가 보다 빨리 해소된다는 것을 확인했다.

이자일 생명과학과 교수는 “본 연구는 DNA 복제 해소와 관련된 분자 기전을 규명해 암, 신경 질환, 및 노화와 관련된 질병 치료에 기여할 수 있을 것이다”며 “또한 뇌 속의 DNA 복제 과정에서 문제가 생겼을 경우, 이를 해소하는 실마리를 발견한 것이 세계적으로 인정받은 것 같다”고 밝혔다.

제 1저자 강유진 박사과정 연구원은 “NSMF는 칼만 신드롬(Kallmann syndrome)과 밀접한 관련이 있으므로, 이 질병의 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대한다”고 전했다.

이번 연구는 DNA와 RNA 같은 핵산과 관련된 연구로 저명한 국제 학술지 Nucleic Acids Research에 6월 28일 자로 온라인 공개됐다. 연구 수행은 삼성미래기술육성재단 과제, 과학기술정보통신부 한국연구재단이 추진하는 기초과학연구실 및 중견과제 지원사업의 지원으로 이뤄졌다.

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앞으로의 활동을 기대하겠습니다.

앞으로도 견실한 연구활동 기대하겠습니다.

장희지 학생 석사졸업 축하합니다.

앞으로도 하는 모든 일 잘 풀리시길 바랍니다.